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黄芪抗癌机制研究状况

2014-04-01 23:38:13    来源:岭南中医药网

黄芪是一味常用的扶正益气中草药,在临床应用较为广泛,亦常用于恶性肿瘤的治疗,可起到“扶正祛邪”之作用。近年来对黄芪及其提取物抗癌作用机制的研究越来越深入,系统地从细胞因子调节、免疫调节、肿瘤抑制、促进肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管形成等方面对其进行临床和实验研究,获得了较多成果,同时也存在着一些问题,需要进一步研究加以解决。现对黄芪及其提取物抗恶性肿瘤的研究进展做一简单综述。
 
1 肺 癌
 
董竞成等[1]制备 C57BL/6 小鼠骨髓来源的树突状细胞( DCs) ,用 Lewis 肺癌特异性多肽 Mut1 预激后,再联合黄芪注射液治疗小鼠转移性肺癌,结果显示肺癌结节明显减少,小鼠脾脏中 T 淋巴细胞亚群 ( CD+4和 CD+8) 均升高,血清 IL - 2/IL - 4 比值也明显升高,小鼠成瘤率均低于单用 DCs 组,提示黄芪注射液可显著增强 DCs 的抗肿瘤转移作用,有效促进荷瘤宿主免疫应答。张嵩等研究表明[2],黄芪的提取物黄芪多糖可显著提高 DCs 表面分子 CD40、CD80、HLA - DR 的表达; 经黄芪多糖诱导的 DCs 活化的 CIK,对肺腺癌细胞系 A549 的杀伤活性显著高于单纯 DCs - CIK 细胞 ( P< 0. 05) 。陈济超等研究表明[3],肺癌患者 IL -4、IL -6 和 IL - 10 的阳性表达明显高于健康者( P < 0. 05,P< 0. 01,P < 0. 05) ,而 IFN - γ 和 IL - 2 的阳性表达则无差别( P >0. 05) ; 经使用黄芪后肺癌患者 IL - 4、IL- 6 和 IL - 10 的阳性表达显著下降( P < 0. 05) ,IFN -γ 和 IL -2 的阳性表达显著升高( P < 0. 05) 。因此认为,肺癌患者存在明显辅助性 T 淋巴细胞 2 型( Th2)优势应答,不利于机体抗肿瘤免疫; 而黄芪具有抑制肺癌患者 Th2 类细胞因子表达,增强辅助性 T 淋巴细胞1 型( Th1) 细胞因子表达的作用,因而改善免疫抗瘤功能。于明薇等研究亦显示[4],黄芪可使 Lewis 肺癌C57BL /6 小鼠脾 CD+4CD+25Foxp3+细胞表达显著低于荷瘤对照组( P < 0. 05) ,因而可能通过调控荷瘤小鼠脾细胞中的调节性 T 细胞表达而改善其免疫耐受状态,抑制小鼠 Lewis 肺癌生长转移,延长生存期。此外,李小江等研究报道[5],黄芪多糖注射液可明显减轻非小细胞肺癌患者化疗副作用,提高疗效,延长生存期。
 
2 胃 癌
 
沈洪等研究表明[6],黄芪可通过抑制人胃癌细胞系SGC7901 的 COX - 2,进而抑制其下游产物 PEG2 的表达及使 VEGF 表达下调,从而抑制 SGC7901 的生长,并呈一定的量效依赖性。刘跃华等研究表明[7],黄芪多糖配合奥沙利铂 + 四氢亚叶酸 +5 - 氟尿嘧啶方案化疗,可明显提高中晚期胃癌患者总有效率( P <0. 05) 及生活质量,减轻化疗后骨髓抑制和消化道反应。
 
3 肝 癌
 
申海涛等研究表明[8],口服黄芪提取物( ASA) 对H22 荷瘤小鼠肿瘤重量、肿瘤细胞增殖均无明显影响。除 ASA 0. 031mg/g 组外,ASA 0. 125mg/g、0. 500mg/g和2. 000mg/g 组肿瘤细胞凋亡率和 Bax 的表达均明显高于对照组( P <0. 01) ,而实验组 Bcl -2 表达则明显低于对照组( P < 0. 01) 。ASA 可增加荷瘤小鼠脾脏CD+4/ CD+8比例,提高腹腔巨噬细胞吞噬能力。提示其可在一定程度上促进肿瘤细胞凋亡,提高机体免疫功能。李连琨等研究也表明[9],黄芪注射液可通过促进Bax 蛋白表达、抑制 Bcl - 2 蛋白表达,诱导 H22 荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡,发挥抑瘤效应。黄熠等研究表明[10],黄芪总苷可通过促进肝癌细胞系 BEL -7402 凋亡、上调 p53 基因表达,从而抑制其增殖,并呈剂量、时间依赖性。单铁英等研究证实[11],黄芪多糖可诱导DC 分子 MHC Ⅱ+、CD+86、CD+83表达 ( P < 0. 05,P <0. 01) 而促进 DC 分化与成熟,并可提高效应 T 细胞的增殖能力( P < 0. 01) ,使效应 T 细胞能更有效地杀伤肝癌细胞( P < 0. 05) 。许杜娟等研究表明[12 -13],黄芪总苷显著抑制小鼠肝癌 ( HepA) 的生长,其抗瘤作用可能与细胞周期阻滞于 G0/G1 期和诱导细胞凋亡有关; 黄芪多糖( APS) 在体内可显著抑制小鼠肝癌HepA 的生长,但体外对人肝癌细胞系 Bel - 7404 细胞则没有抑制作用; 而 APS 与小鼠 PMΦ 或脾细胞共培养上清对 Bel - 7404 细胞的生长具有显著抑制作用,同时 PMΦ 共培养上清中 TNF - α 活性升高,脾细胞共培养上清中 IFN - γ 增加。提示 APS 抗肿瘤作用是通过促进 TNF - α 和 IFN - γ 的产生而实现的。
 
4 结直肠癌
 
崔澂等研究表明[14],黄芪可通过抑制免疫抑制分子分泌逆转肿瘤细胞产生的小鼠脾细胞 NK 免疫抑制,其中对小鼠结直肠癌细胞系 Colon26 所致小鼠脾细胞 NK 杀伤抑制的逆转作用,其靶分子为 TGF - β1;对 CD3ε-ζ+表达抑制的逆转,其靶分子为 IL -10。
 
5 乳腺癌
 
周瑞芳等研究表明[15],不同剂量的黄芪注射液均能抑制人乳腺癌 MCF - 7 细胞增殖( P < 0. 05) ,并有量效关系; 而在质量浓度为( 2 ×10- 1~ 2 × 10- 4g / mL)时,各剂量黄芪注射液作用 24 h 均可使 MCF -7 细胞周期阻滞于 G0/G1 或 S 期( P < 0. 05) ; 高剂量( 2 ×10- 1g / mL) 作用 72h 则可诱导 MCF - 7 细胞凋亡。提示黄芪注射液可通过诱导人乳腺癌 MCF - 7 细胞凋亡,阻滞细胞的有丝分裂于 G0/G1 或 S 期而抑制激素受体阳性乳腺癌细胞增殖。
 
6 宫颈癌
 
胡雅君等研究表明[16],宫颈癌患者 CD+4IFN - γ+细胞比例、T - bet mRNA 水平及培养上清 IFN - γ 浓度明显低于健康对照组,CD+4IL - 4+细胞比例、GATA3mRNA 水平及培养上清 IL - 4 浓度两组间差异无统计学意义; 而黄芪治疗后 CD+4IFN - γ+细胞比例、T - betmRNA 表达及培养上清 IFN - γ 浓度明显增高 ( P <0. 05) ,CD+4IL - 4+细胞相关指标未见明显改变。提示宫颈癌患者存在 Th1/Th2 细胞功能失衡,呈 Th2 优势应答模式,而黄芪治疗可使 Th2/Th1 平衡向 Th1 偏移从而发挥抗肿瘤作用。
 
7 白血病
 
董静等研究表明[17],大剂量黄芪可提高急性白血病患者外周血单核细胞诱导生成 DC 的数量并增强DC 的抗原呈递功能。张冬青等研究表明[18],黄芪总黄酮( total flavonoids of Astragalus,TFA) 能明显抑制红白血病细胞系 K562 细胞的生长,作用 24h 后,显微镜下可见细胞明显减少,且呈浓度和时间依赖关系; 黄芪总黄酮对 K562 细胞作用 24h 后,无明显诱导凋亡的作用,但是黄芪总黄酮可以将 K562 细胞阻滞于 G0/G1 期,且显著减少 S 期的 K562 细胞数量。而李艳霞等研究表明[19],黄芪凝集素( AMML) 可通过 S 期阻滞抑制 K562 细胞的增殖并诱导其凋亡。
 
8 鼻咽癌
 
韦世秀等研究表明[20],黄芪注射液对人鼻咽癌CNE2 荷瘤裸鼠移植瘤具有抑制作用,但对移植瘤组织中 p53 mRNA 的表达无明显影响。而刘成军等研究表明[21],高、中剂量黄芪注射液可使人鼻咽癌 CNE2 荷瘤裸鼠移植瘤体积明显小于对照组( P < 0. 05) ,瘤质量明显低于对照组( P < 0. 01) ,抑瘤率分别为 39.90% 、30. 77% ; 移植瘤组织中 p53、Bcl - 2 蛋白的表达低于对照组( P <0. 01) ,Bax 蛋白表达呈阴性。提示黄芪注射液可能通过诱导肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤组织中 p53 和 Bcl -2 蛋白的表达,对人鼻咽癌 CNE2 荷瘤裸鼠移植瘤产生抑制作用。
 
9 肉 瘤
 
张小梅等研究表明[22],黄芪成分 F3 可以明显提高腹水型肉瘤细胞系 S180 荷瘤小鼠的淋巴细胞转换率及 NK 细胞活性,认为其可能通过作用于 T 淋巴细胞产生淋巴因子,从而促进 T 淋巴细胞增殖及 IL - 2产生,IL -2 可进一步促进 NK 活性,因此增强机体免疫能力,抑制肿瘤细胞生长。许杜鹃等[24]用环磷酰胺( CTX) 制备正常及荷瘤小鼠的免疫抑制模型,观察黄芪总提物( TAE) 的免疫调节作用。结果 TAE 中、高剂量均可明显升高 CTX 降低正常或荷( S180) 瘤小鼠的胸腺指数; TAE 各剂量( 15,50,150mg/kg,灌胃,d1 ~d11) 与 CTX 合并治疗荷 S180 小鼠,在明显产生抑瘤作用的同时,均可减轻 CTX 对荷瘤小鼠脾细胞 ConA增殖反应以及 IL -2 诱生的抑制作用; 对 CTX 降低腹腔巨噬细胞产生 TNFα 有明显的提升作用。
 
10 其 他
 
孙聪等研究表明[24],黄芪多糖可使大鼠胶质瘤细胞株 C6 细胞内的 STAT3 蛋白及 mRNA 水平下降,进而抑制大鼠 C6 细胞的生长、增殖,并诱导其凋亡。储大同等研究表明[25],黄芪成分 F3 加入 50U/mL 白介素 -2( rIL -2) 后所诱导的 LAK 细胞对人类黑色素瘤Hs294T 的杀伤率可达 64% ,与单独使用 500U / mL rIL- 2 时的效果 ( 60% ) 相当; 在使用 F3 后患者所需的LAK 细胞数量可减少一倍,并使一些对 rIL - 2 作用不敏感患者的 LAK 细胞变得异常敏感,提示 F3 可增强rIL - 2 诱导的 LAK 细胞活性,达到减毒增效目的。刘成军等研究表明[26],黄芪注射液浓度为 0. 065g/mL时,作用 48h 即可对体外培养的人类小涎腺腺样囊性癌( NACC) 细胞株发挥抑制作用,抑制率达 8%,并可高度诱导其凋亡。
 
综上所述,黄芪主要通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、调节免疫功能、调整细胞周期等作用,进一步发挥杀伤肿瘤细胞的作用,并可减轻化疗毒副作用,起到减毒增效之功能。但总的来说,黄芪提取物单体抗肿瘤的研究报道较少,其有效浓度及效应时间亦不十分明确,是存在双向调节作用亦报道较少,且黄芪提取物之间是否有相互拮抗作用亦无相关研究。基于中药成分的复杂性及多靶点、双向调节作用等特殊性,上述疑问尚待进一步系统研究解决。

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